Cell子刊：新小鼠模型助力肥胖研究
日期：2015-03-24
DOI：http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.10.066 作者：Andrea Galmozzi
摘要 : 一种新的转基因报告小鼠，可允许研究人员实时地研究活体动物中的棕色脂肪活性。相关研究结果发表在最近一期的《Cell Reports》杂志。
在2009年，研究人员发现，成年人有 “好”的脂肪类型：燃烧卡路里的棕色脂肪组织。棕色脂肪燃烧能量的这种能力，其关键是解偶联蛋白1(UCP1)——一种独特的蛋白质，以热的形式消耗能量。目前，一组科学家制备了一种叫做ThermoMouse的遗传小鼠模型，可让他们在活体动物内随时间推移可视化UCP1的活动，从而可视化棕色脂肪。
当UCP1表达时，这一新的小鼠模型表达荧光素酶。这一新工具，连同来自小鼠的一个UCP1荧光素酶棕色脂肪细胞系，发表在最近一期的《Cell Reports》杂志，可以帮助研究人员检测潜在的肥胖治疗法(通过打开棕色脂肪)，或更好地了解与其活化相关的分子通路。
当研究人员筛选出可能引发UCP1表达的化合物时，他们提出了几个靶点。其中一个是WWL113，可增强肥胖小鼠的胰岛素敏感性和糖耐量。当研究人员给小鼠服用WWL113时，发现它没有单独地增加能量消耗，但是当与去甲肾上腺素一起服用时会发生这种情况。这些研究结果发表在去年2月份的《Nature Chem Biol》杂志。
本文共同通讯作者、斯克里普斯研究所的Enrique Saez 称：“关于这些化合物(简单地增加UCP1表达的水平)是否真正起作用，有很多的争议，因为它们需要额外的刺激。我们在这里所看到的是，至少用这一种化合物时，情况确实如此。”
“米色”脂肪细胞，是存在于白色脂肪的一种不同类型的脂肪细胞，是用于治疗肥胖的另一个潜在靶点。当UCP1是活跃时，ThermoMouse也在米色脂肪中表达荧光素酶，因此科学家们正致力于制备米色细胞系，想在这些细胞中可视化UCP1的表达。
Saez说：“我们希望能够确定在米色细胞中起作用的化合物，因为在人类中没有太多的棕色脂肪，但是招募和提高米色细胞的活性，大有潜力”。
Saez带领的研究小组，很乐意与其他科研机构的研究人员分享他们的细胞系和小鼠模型。鉴于对ThermoMouse的需求很多，科学家已经将其提交给Jackson实验室(世界最著名的小时候研究中心，为世界各国实验室提供特殊品系的小鼠)。
Obesity develops when energy intake chronically exceeds energy expenditure. Because brown adipose tissue (BAT) dissipates energy in the form of heat, increasing energy expenditure by augmenting BAT-mediated thermogenesis may represent an approach to counter obesity and its complications. The ability of BAT to dissipate energy is dependent on expression of mitochondrial uncoupling protein 1 (UCP1). To facilitate the identification of pharmacological modulators of BAT UCP1 levels, which may have potential as antiobesity medications, we developed a transgenic model in which luciferase activity faithfully mimics endogenous UCP1 expression and its response to physiologic stimuli. Phenotypic screening of a library using cells derived from this model yielded a small molecule that increases UCP1 expression in brown fat cells and mice. Upon adrenergic stimulation, compound-treated mice showed increased energy expenditure. These tools offer an opportunity to identify pharmacologic modulators of UCP1 expression and uncover regulatory pathways that impact BAT-mediated thermogenesis.
来源： Cell Reports浏览次数：0
暨南大学研究团队在肥胖与代谢性疾病领域取得重大突破
IL-27作用到脂肪细胞燃烧脂肪模式图 暨南大学供图
中新网广州11月25日电 (记者 郭军)暨南大学医学部生物医学转化研究院25日在广州举行新闻发布会对外宣布，该院尹芝南教授团队经过7年努力，在肥胖与代谢性疾病领域的研究取得重大突破：研究人员首次发现白细胞介素IL—27可以直接靶向并促进脂肪细胞棕色化和产热，通过燃烧脂质以减轻肥胖和改善2型糖尿病。
尹芝南教授团队在《自然》发表的研究论文截图 暨南大学供图
相关研究论文于11月24日在国际顶级学术期刊英国《自然》(Nature)杂志在线发表。论文题目为“IL—27 signaling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure”。该项研究突破了对白细胞介素IL—27仅专注于调节免疫系统的传统认知。尹芝南教授为该论文的最后通讯作者，耶鲁大学Richard A Flavell教授、暨南大学医学部生物医学转化研究院副研究员杨恒文，及暨南大学附属珠海市人民医院教授陆骊工为该论文的共同通讯作者。暨南大学附属珠海市人民医院博士后王倩、博士后李德海、暨南大学医学部生物医学转化研究院副研究员曹广超，及暨南大学附属第一医院副教授石绮屏为共同第一作者。
尹芝南教授在作创新成果发布 暨南大学供图
据介绍，脂肪细胞根据其形态、代谢、部位和发育划分为白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。其中，白色脂肪的功能是将体内过剩的能量储存起来，以供机体在需要时使用，也是肥胖“真凶”。棕色脂肪组织中则含有大量线粒体，具有燃烧脂肪和产热的功能，米色脂肪主要分布在白色脂肪组织中的一些祖母细胞和白色细胞内，也具有燃烧脂肪和产热的功能，因此，棕色和米色脂肪组织在对抗肥胖及胰岛素耐受等代谢紊乱中发挥着重要作用。
尹芝南教授团队通过构建高脂饮食诱导小鼠肥胖模型，并结合肥胖人群样本发现：肥胖人群血清中白细胞介素IL—27水平下降，并首次发现IL—27可直接作用于非免疫细胞--脂肪细胞，导致白色脂肪细胞棕色化，并激活产热关键蛋白--解耦联蛋白UCP1介导的“脂肪燃烧”；通过将脂肪组织中的脂质转变为热量消耗掉，从而达到降低体重和改善糖尿病等代谢性疾病的目的。
尹芝南教授团队 暨南大学供图
据介绍，这也是研究人员首次发现IL—12细胞因子家族中的IL—27能直接作用于脂肪细胞，并且导致脂肪细胞分化及产热，为治疗肥胖及代谢性疾病提供了新的靶点。动物实验中，注射重组IL-27可以显著减轻肥胖小鼠的体重并改善胰岛素信号敏感性，初步验证了IL—27作为治疗药物的潜力。
近年来，肥胖引起的代谢综合征如2型糖尿病，非酒精性脂肪肝，动脉粥样硬化等已经成为公共健康的重大挑战。寻找新的治疗靶点，尤其是直接靶向脂肪细胞而有效减重的分子尤为迫切。暨南大学研究团队的研究具有巨大的临床应用潜力和市场价值。
该项研究得到中国科技部重点研发计划、国家自然科学基金委重点项目、教育部学科创新引智基地、珠海市人民医院高水平医院学科建设经费的大力支持。据尹芝南教授介绍，这一工作历时7年，是团队成员共同努力，并得到国内外多名专家学者的支持和帮助下才得以完成。尹芝南教授团队非常期待尽快将这一治疗靶点产业化，希望该成果可以惠及广大肥胖人群。(完)
来源：中国新闻网
国际最新研究发现一种与严重儿童肥胖有关的新的遗传机制
中新网北京12月20日电 (记者 孙自法)施普林格·自然旗下专业学术期刊《自然-代谢》最新发表一篇遗传学论文，研究人员报道了与严重儿童肥胖有关的一种新的遗传机制。这是一个与饥饿控制有关的基因异常表达导致的基因重排，大多数肥胖的常规基因检测无法检测到。
该论文介绍，黑素皮质素受体4(MC4R)激活基因位于称为下丘脑的脑区，激发饱足或不饿的感受。干扰MC4R激活或发挥功能的变异，与饥饿感持续以及儿童期肥胖有关联。
论文通讯作者、德国莱比锡大学安捷·科勒(Antje Körner)和同事等合作者一起，通过研究一位患有严重肥胖的青少年女孩组织样本，发现了一种特定基因——刺鼠信号蛋白(ASIP)基因，会在正常情况下本不表达该基因的细胞里高水平表达，这些细胞包括脂肪细胞、白细胞和由个体细胞重编程产生的下丘脑样神经元。遗传分析表明，重排将一个ASIP基因拷贝放在了一个启动子旁边——这是驱动基因表达的DNA区域，从而解释了为何该基因在每个组织中持续高水平表达。这一已确认的染色体重排的性质，还意味着大多数常规肥胖的遗传形式检测都不会发现它。ASIP会抑制MC4R的激活，因此在下丘脑细胞中非正常的ASIP表达为肥胖提供了可能的解释。
研究团队随后在超过1700名肥胖儿童的队列中特别搜索这一重排，识别出4名携带者(3名女孩，一名男孩)，并确认了其中3人的ASIP过表达。这一观察与肥胖遗传小鼠(agouti小鼠)模型一致，这一模型中肥胖是由小鼠版本的ASIP异常表达引起的。但是，直到现在才发现了人类中与肥胖有关的涉及ASIP的类似突变。
论文作者认为，在测试队列中基因重排的频率较高，需要在其他患者队列中进行额外的定向筛查。虽然在分离细胞中的这些实验支持他们的模型，但论文作者也提醒指出，他们尚未确认患者脑中的ASIP表达和MC4R抑制有关，要确定地将基因重排与人类的肥胖相关联，后续还需要进一步在人类和动物模型中进行研究。(完)