- 1、《科学》：测了64万人的基因，科学家找到防胖密码！大规模外显子组测序发现，携带GPR75与肥胖风险降低54%有关 | 科学大发现
- 2、14种可能导致肥胖的基因被发现
- 3、研究发现与肥胖风险相关的基因突变
《科学》：测了64万人的基因，科学家找到防胖密码！大规模外显子组测序发现，携带GPR75与肥胖风险降低54%有关 | 科学大发现
对别人有而自己没有的东西，奇点糕一般不怎么嫉妒，但唯独有一种特质做梦都想要，那就是吃不胖。不然要在大啖美食和涨体重之间做选择，可实在太痛苦了。
不过奇点糕也知道一点，那就是不同人的体质不同，吃不胖有可能是刻在基因层面里的“天赋”，还真是求都求不来。今天《科学》上发表的一项最新分析，就找到了一个出现频率只有万分之四的防肥胖基因——GPR75。
这个DNA似乎很好吃
为发现这个基因，主持分析的再生元（Regeneron）公司联合多个科研机构，对64.5万人进行了全外显子组测序，发现了16个与体重指数（BMI）有显著关联的基因，而GPR75就是其中最可能防肥胖的。
携带这个基因的杂合子，就与体重比一般人轻5.3公斤，肥胖风险低54%有关。初步的动物实验也证实，抑制GPR75能够一定程度上抵抗高脂饮食诱导的肥胖，而且GPR75蛋白还是G蛋白偶联受体，特别适合作为药物开发靶点[1]。
大家想不想知道，自己是这样万分之四的幸运儿呢？
寻找有保护作用的基因，继而开发机制相似的药物，套路说起来容易，做起来却相当难。这样的“好基因”可能出现频率很低，小样本测序研究不一定能找得到，尤其是像肥胖这样，牵涉到全身各种机制的复杂问题。
此前科学界已发现近20个与肥胖相关的基因，但由于基因变异的差异千变万化，这些基因的影响也不是一定的，比如著名的MC4R基因，虽然多数时候是导致肥胖，但也可能在发生功能获得性突变后防肥胖[2]。
为了把各种基因变异情况尽量都囊括进来，这次分析的样本量就相当大，研究者们对英国生物库（UK Biobank）等三个大型队列，共64.5万欧洲/美洲世系的参与者做了全外显子组测序，用另一只奇点糕的感叹，那就是“好有钱啊”
根据测序结果和参与者的体重情况，研究者们再进行外显子组测序层面的Meta分析，总共发现了16个与BMI有显著关联的基因，其中MC4R等4个基因，是已知与肥胖有关的。
而GPR75不仅是未知基因之一，还编码在大脑和中枢神经系统其它部位，特异性表达的G蛋白偶联受体，分布部位中就包括对能量代谢调节有重要影响的下丘脑。所以研究者们才把它挑了出来，进行多重验证。
首先是对GPR75基因预测功能缺失变异（pLOF）者的体重分析，从下面这张图可以看出，这些人体重正常的比例，要明显比其它参与者更高，比MC4R基因pLOF人群更是高得多。
一般受试者的超重/肥胖比例真够高的
进一步分析显示，GPR75基因对体重的影响，与邻近基因没有关联，而且真正有意义的可能是所谓的“蛋白截断突变”（protein-truncating），存在这种变异的参与者GPR75蛋白完全失去功能，与BMI下降的关系也最明显。
而在小鼠实验中，不敲除GPR75基因的小鼠，被喂食14周体重就会翻倍，而敲除一个GPR75等位基因，小鼠的体重就少上涨25%，两个都敲掉则会少上涨44%，糖耐量受损也相对较轻。
与不敲除基因的小鼠相比，敲除一个（HET）或两个（KO）等位基因，能够让小鼠少胖一点
有这么明显的效果，不研发药物可太浪费了。再生元公司已经表示，正在尝试用单抗类药物、小分子抑制剂或者基因沉默（gene silencing）的途径抑制GPR75，以发挥治疗作用，而研究中发现的其它基因价值就相对有限了。
用研究通讯作者Luca Lotta的话说，像GPR75一样的治疗靶点，就像是藏在人体基因组里的“金矿”，《科学》同期刊发的评论文章，也认为类似的探索很有前途，当然啦，这样的研究也得真金白银砸下去才行。
参考资料：
1.Akbari P, Gilani A, Sosina O, et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity[J]. Science, 2021, 373(6550): eabf8683.
2.Lotta L A, Mokrosiński J, de Oliveira E M, et al. Human gain-of-function MC4R variants show signaling bias and protect against obesity[J]. Cell, 2019, 177(3): 597-607. e9.
本文作者 | 谭硕
14种可能导致肥胖的基因被发现
图源：视觉中国
●近日，以色列《耶路撒冷邮报》网站报道称，美科学家发现了大约14种可能导致肥胖的基因和3种可能防止肥胖的基因，他们利用基因70%以上与人类基因相同的蠕虫“秀丽隐杆线虫”，精准地确定了这些基因及其对肥胖的影响。实验发现，蠕虫如果被喂食过量的糖就会变得肥胖。（来源：新华社）
来源：科技日报
研究发现与肥胖风险相关的基因突变
新华社北京4月15日电 肥胖是引发某些常见疾病的危险因素之一，且与遗传相关。日前发表在《自然·遗传学》期刊上的一项新研究发现了两个对发展为肥胖的风险影响较大的基因突变，为开发针对肥胖的新疗法提供了潜在“靶点”。
该研究显示，英国剑桥大学的研究团队借助英国生物医学数据库等的数据，对50多万人进行全外显子组测序数据分析，确定了与成年体重指数(BMI)增加相关的两个重要基因——BSN和APBA1，这两个基因突变的影响远大于此前公认的肥胖相关基因。
这个团队的科研人员表示，早期研究发现了“瘦素-黑皮素”通路对于食欲和体重的影响，并发现了这一通路上的众多基因有可能导致早发严重肥胖。与这些相关基因不同的是BSN和APBA1的突变与儿童期肥胖无关，其引发肥胖的风险直到成年期才显现。其中，BSN突变会导致发生严重肥胖的风险增加6倍，还显著增加了患2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的风险。英国生物医学数据库显示，大约每6500个人中就有1人发生BSN基因突变。
科研人员认为，上述发现让研究者对遗传学、神经发育和肥胖之间的关系有了新的认识。（完）