科学家开发新型CRISPR系统 可治疗肥胖症
昨日，顶尖学术期刊《科学》在线发表了一篇引起诸多海外媒体关注的论文。来自加州大学旧金山分校（UCSF）的一支团队证实，他们能够使用先进的CRISPR系统，成功让小鼠瘦身。更关键的是，这种CRISPR系统无需对基因组进行剪切，大大提升了其应用的安全性。
我们知道，CRISPR系统经常被用于基因编辑。难道肥胖还和基因有关吗？还真有！研究人员们指出，有两条基因对人类的食欲有重要的调节作用，它们分别是SIM1和MC4R，都在中枢神经系统中表达。
在正常人的体内，突变偶有发生。通常情况下，当一条基因出现突变，丧失活性时，另一个具有活性的基因拷贝，依旧可以正常工作，维持人体的生理功能不受影响。但当一条SIM1或MC4R基因丧失功能时，即便另一个基因拷贝依旧具有活性，依然会引起严重的后果。这是因为剩下那一条基因所产生的蛋白量，不足以弥补突变基因带来的短缺。在生物学上，这一现象也被称为单倍剂量不足（haploinsufficiency）。于是，人们开始控制不了自己的食欲，拼命大吃大喝，肥胖也随之而来，造成健康隐患。
面对这一现象，科学家们提出了一个简单的解决方案。这些肥胖患者之所以控制不了食欲，不就是因为SIM1或MC4R的表达产物不足么？如果我们能提高这些基因的表达剂量，不就能重新控制食欲了吗？
利用CRISPR系统，UCSF的科学家们做到了。首先，他们开发了一种叫做CRISPRa的新技术，在CRISPR后面的a代表“激活”的意思。与常规所见到的CRISPR技术不同，这种新开发的技术不会对基因组进行剪切。相反，它能寻找到特定的基因，并增强它的表达。按设想，只要能激活正常的SIM1或MC4R基因，就有望让肥胖小鼠减肥。
CRISPRa有望增强特定基因的表达（图片来源：参考资料[1]）
在小鼠实验中，这一设想得到了证实。在一半SIM1基因或MC4R基因丧失功能的小鼠模型中，科学家们使用了这款CRISPRa系统，想要提高正常SIM1或MC4R基因的活性。可喜的是，测试组的小鼠，其体内的SIM1或MC4R蛋白果然恢复到了野生型对照组的正常水平。更关键的是，这些蛋白水平的恢复，的确能起到控制食欲，预防肥胖的效果。
和肥胖小鼠（左）相比，接受了CRISPRa的小鼠（中），看起来和野生型（右）差不多（图片来源：参考资料[1]）
“这些结果非常显著！缺乏一条SIM1基因的小鼠在4周大的时候接受了CRISPRa的注射，随后就能保持普通小鼠一样的体型，”本研究的第一作者Navneet Matharu博士说道：“相反，没有接受CRISPRa注射的小鼠管不住自己的嘴巴，在6周大的时候就开始变胖。到了10周大时，它们即便吃的是普通食物，也出现了严重的肥胖。”
数据分析表明，相比对照组，CRISPRa能减少肥胖小鼠30%-40%的体重！而且研究人员们观察了长达10个月的时间，发现只需一次CRISPRa治疗，就能起到长效的体重控制效果。
研究人员们指出，他们的结果具有非常重要的意义。首先，这种技术能够用于其他疾病。据估计，有600多条基因会出现“单倍剂量不足”的现象，带来疾病。而CRISPRa有望给罹患这些疾病的患者带来转机。其次，虽然CRISPR系统有潜在的脱靶作用，但只要不切开基因组，就不会对基因组带来永久性的改变。第三，本研究表明CRISPRa可以针对启动子或增强子区域，而不直接针对基因本身。因此，它有望将作用局限于特定的组织，从而进一步减小风险。
本研究的通讯作者Nadav Ahituv教授（图片来源：UCSF）
“尽管这项研究关注肥胖，我们相信这一系统能被用于任何一种缺乏单基因拷贝导致的疾病，”本研究的通讯作者Nadav Ahituv教授说道：“我们的结果对多种疾病具有巨大的治疗潜力，我们能带来（治疗上的）收益，而不用对基因组进行任何编辑。”
参考资料：
[1] Navneet Matharu et al。， （2018）， CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency， Science， DOI： 10.1126/science.aau0629
[2] CRISPR joins battle of the bulge， fights obesity without edits to genome， Retrieved December 14， 2018， from https：//www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/uoc--cjb121118.php
高强度间歇训练肥胖大鼠减脂效果及鸢尾素的表达
高强度间歇训练(high intensity interval training，HIIT)：是在短时间内进行全力、快速、爆发式锻炼的一种训练技术，其特点是：具有较大运动强度、短时间、多个运动训练模块且在间歇期间以较低强度运动或完全休息。通常会选取运动强度为85%-95%的最大摄氧量强度，小组性训练时间和其间的休息时间范围为若干秒至若干分钟。
鸢尾素(Irisin)：是一种包含了112个氨基酸残基的多肽，运动过程中由肌肉分泌，直接作用于涉及能量代谢和体内平衡的白色脂肪细胞，诱导其转化为棕色脂肪细胞，被激活的棕色脂肪组织通过快速消耗葡萄糖和脂肪来发热从而预防或治疗人和啮齿类动物的许多代谢疾病。
背景：研究表明，高强度间歇训练较中等强度耐力训练更省时，且能有效降低内脏脂肪含量。
目的：拟通过对肥胖大鼠进行高强度间歇训练，观察训练后大鼠体脂的变化和比目鱼肌含Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5(fibronectin type III domain containing protein 5，FNDC5)蛋白表达量以及血清鸢尾素水平。
方法：将80只5周龄健康雄性SD大鼠随机分为正常对照组(20只)和肥胖造模组(60只)，并从造模成功的大鼠中随机挑选30只，随机分为肥胖安静对照组、肥胖运动对照组(中等强度运动组)和肥胖高强度间歇训练组(每组10只)，饲养8周，记录大鼠体质量变化，末次安静或运动后12 h进行采样。测定大鼠体质量和体脂，免疫印迹法检测比目鱼肌FNDC5蛋白表达，并检测血清鸢尾素水平。实验方案经北京体育大学动物实验伦理委员会批准。
结果与结论：①较肥胖安静对照组，肥胖运动组大鼠体质量降低(P < 0.01)，体脂成分下降(P < 0.05)，FNDC5蛋白表达量增加(P < 0.01)，血清中鸢尾素含量增高(P < 0.01)；②高强度间歇训练组大鼠体质量明显低于中等强度运动组(P < 0.01)，体脂成分低于中等强度运动组(P < 0.05)，FNDC5蛋白表达量以及血清中鸢尾素含量明显高于中等强度运动组(P < 0.01)；③结果说明，运动训练可通过增加血清中鸢尾素和FNDC5蛋白表达降低大鼠体脂；高强度间歇训练组大鼠较中等强度训练组体脂含量更低，血清中鸢尾素含量和比目鱼肌FNDC5蛋白表达量更高，即高强度间歇训练对肥胖大鼠减脂效果好。
https://orcid.org/0000-0001-9184-2315 (史霄雨)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
关键词: 骨骼肌, 高强度间歇训练, 鸢尾素, 运动, 减脂, 体脂, 蛋白, 模型, 鼠
引用本文： 史霄雨, 冯子洋, 刘子铭, 李 琳, 王 祯, 刘晓然, 于 亮. 高强度间歇训练肥胖大鼠减脂效果及鸢尾素的表达[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(14): 2137-2141.
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你是个成熟的脂肪细胞了，应该学会自己燃烧
最近，一则科技新闻让所有在减肥道路上受尽艰辛的人抱着炸鸡喝着奶茶乐开了花。
图源：广东卫视
报道称，暨南大学生物医学转化研究院尹芝南教授团队于11月24日，在顶级期刊上发表论文，发现白细胞介素27（IL-27）可以直接靶向脂肪细胞，促进脂肪细胞产热，通过燃烧脂质，消耗热量。未来有望为治疗肥胖及其相关代谢性疾病（如II型糖尿病）提供新靶点，开发潜力药物。
图源：
还有这种好事？我们真的可以让多余的脂肪细胞一夜之间变成熟，学会自己燃烧吗？让我们先冷静下来点个外卖，看看这项研究到底是什么样的。
01
白细胞介素（IL-27）是什么？
白细胞介素（简称白介素）是免疫细胞分泌的一种用于细胞间传递信号的分子，目前在人体中共发现有30多种白介素。免疫系统要正常发挥作用依赖白细胞介素的调节，它们在对抗病原体，炎症反应及抑制癌症等方面都起到重要作用。IL-27是白细胞介素中的一种，可作用于多种细胞，尤其是T细胞、B细胞和巨噬细胞。
说到这，很多人也许会疑惑：IL-27既然是给免疫系统干活的，跟脂肪细胞、减肥又有什么关系呢？
事实上，尹芝南教授长期从事免疫与健康方面的研究，他通过临床观察发现，在给一些肥胖症患者实施胃旁路手术（一种缩小胃容量的手术）后，他们的BMI指数有所降低，体内所含的IL-27有所提升。而跟正常体重人士相比，肥胖人士体内的IL-27要少得多。
图a，正常体重人士（黑点）与肥胖人士（红点）的血清中IL-27水平对比；
图b，肥胖症患者胃旁路手术后BMI指数（左侧图表）与血清中IL-27水平（右侧图表）的变化。黑色圆点是术前，红色方块是术后
图源：参考文献1
于是，尹芝南教授从2014年就开始思考能否从免疫系统的角度来研究肥胖。以往对肥胖影响因素的研究大都从环境与生活习惯、内分泌、肠道微生物等方面着手，从免疫系统入手为研究提供了新的方向和新的可能性。
最终，该团队发现IL-27可以直接作用于棕色脂肪与米色脂肪，促进燃烧产热，并改善胰岛素抵抗。
尹芝南教授团队
图源：暨南大学
02
我们想要扔掉哪部分脂肪？
脂肪细胞分为三种：白色脂肪细胞、棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞。
图源：wiki
白色脂肪细胞
就是大家通常所说的脂肪。白色脂肪细胞中间有一个圆滚滚的大油滴（上图深黄色的部分），里面储藏着以备不时之需的脂质。虽然白色脂肪总是被大家嫌弃，但是适量的白色脂肪组织是人体必需的。
棕色脂肪细胞
与只有一个大脂滴的白色脂肪细胞不同，棕色脂肪细胞中有许多小脂滴，而且细胞内用于产生能量的线粒体大而丰富。棕色脂肪细胞是为了产热、抵御寒冷而生的，它通过细胞呼吸产生能量的效率是白色脂肪细胞的50倍。刚出生的哺乳动物以及需要冬眠的哺乳动物体内都有棕色脂肪细胞。
图源：www.eurekalert.org/news-releases/932958
人类出生时，体内大约有5%的棕色脂肪细胞，主要位于颈部、肩部以及背部。婴儿相较于成年人散热更快，也没有能力自己挪动到更温暖的地方，因而非常依赖棕色脂肪细胞来维持体温。
随着年龄的增长，棕色脂肪细胞会逐渐减少，以至于人们一度以为成人没有棕色脂肪细胞。多亏了造影技术的不断发展，科学家才通过PET/CT扫描发现成人的颈部、锁骨上方、脊椎边缘和肾脏周围仍然有棕色脂肪细胞。
CT/PET所显示的成年女性棕色脂肪组织
图源：wiki
米色脂肪细胞
1992年，一项研究发现如果将啮齿类动物长期暴露在寒冷环境中，或者长期使用β肾上腺素予以刺激，可在它们皮下的白色脂肪组织中发现有类似于棕色脂肪细胞的存在。这些通过后天刺激获得的脂肪细胞被命名为米色脂肪细胞，有分散的小脂滴也能够大量产热。小鼠的米色脂肪细胞主要出现于身体前部皮下和腹股沟处。
浅棕色部分即为小鼠的米色脂肪细胞所在的位置，而深棕色的是棕色脂肪细胞所在的位置
图源：参考文献6
在暨南大学团队的这项研究中，IL-27可直接作用于小鼠棕色脂肪细胞与米色脂肪细胞，促进它们产热消耗能量。给肥胖小鼠注射重组IL-27，可以显著减轻肥胖小鼠的体重，减少脂肪堆积，并改善胰岛素信号敏感性。
03
小鼠已经实现“躺瘦”，人类呢？
尚不确定此方法是否适用于人类，因为任何动物实验的结论都无法轻易照搬到人类身上。
现实中，棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞并不像图里那样有明显的色差。研究人员得通过标志基因等分子生物学特征来识别小鼠体内的米色脂肪细胞，而且啮齿类的分辨标准并不完全适用于人类，这导致在人体中寻找并分辨米色脂肪细胞成了难题。
另外，让白色脂肪细胞“棕化”获得米色脂肪细胞的机制尚未完全解析清楚。科学家找到的诱导因素有冷暴露、儿茶酚胺、辣椒素、去甲肾上腺素以及其他许多激素和生长因子等。但其中大部分案例要么是在极端情况下获得的，要么就是在体外培养中获得的实验结果，无法确切还原人体内米色脂肪细胞是如何出现的。
看到这里，别沮丧！任何研究从理论到实际应用都有很多难题要攻克。虽然减肥心切的人不能马上给自己整点儿白细胞介素IL-27，但既然这项研究已经表明IL-27水平降低与人类肥胖和II型糖尿病有关，且人类体内确实含有棕色脂肪细胞，也有获得米色脂肪细胞的潜能，那么等到机制进一步解析清楚，大家就离最终的解决方案又进了一步。
图源：
不过，就算未来IL-27疗法能用于治疗人类肥胖症、II型糖尿病等一系列疾病，那它肯定也和其他医疗手段一样有相应的使用适应症。例如上文提到的胃旁路手术治疗肥胖，需要BMI超过30，或BMI超过28合并有糖尿病、高血压、高血脂等代谢疾病，医生才会推荐手术。
BMI超过30是什么概念？举个具体的例子，就是在没有其他代谢疾病的情况下，身高165cm体重82kg或身高180cm体重98kg。
所以，没有超重却被“好女不过百”等言论所诓骗，或体重无所谓但就想腿细点腰细点的朋友们，就不要指望往后能靠一针IL-27解千愁，医生可能会给你开出「戒某书某音上看网红秀身材3个月，减少不必要的外貌焦虑」这样的处方。
图源：稿定设计
另外，IL-27虽然是一种人体内天然存在的物质，但它有其他复杂的作用。例如研究显示它在一些癌症中（如头颈部鳞癌、食管癌等）起到抑制癌症的作用，却在另一些癌症中（如前列腺癌、三阴乳腺癌和皮肤黑色素瘤）起促进癌细胞发展的作用。所以在人体内IL-27水平正常的情况下，能不能给人再补充点以便让人能多吃点汉堡、薯条、红烧肉，医生们理应会有诸多考量。
不管怎样，医疗技术的发展总在不断为人类健康谋求福祉，给人带来新的希望。相信总有一天那些需要帮助的人能得到相关的药物去治愈疾病，健康生活。
参考文献
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来源：上海科技馆
编辑：荔枝果冻