科研人员揭示肥胖相关基因FTO调控能量代谢新机制
肥胖相关基因（FTO）是第一个被发现在肥胖中发挥重要作用的基因，在调节体重和脂肪含量方面具有重要作用，但具体的分子机制以及是否能够利用小分子化合物抑制FTO活性来治疗肥胖相关的代谢类疾病一直以来并不清楚。
中国科学院北京基因组研究所杨运桂团队与北京生命科学研究所黄牛和张二荃团队合作发现，恩他卡朋，作为FDA批准认证的一种帕金森的辅助治疗药物，能够通过抑制FTO的mA（N-Methyladenosine）去甲基化酶活性调控能量代谢。相关研究成果在近日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线发表于Science Translational Medicine杂志。
mA修饰作为信使RNA上丰度最高的修饰类型，广泛参与哺乳动物的发育、免疫、干细胞更新、脂肪分化以及肿瘤生成和转移等生命过程。研究团队采用基于结构的虚拟筛选方法发现了恩他卡朋能直接结合FTO并抑制其mA去甲基化酶活性，而对另一mA去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和组蛋白修饰的去甲基化酶没有抑制作用。研究发现小鼠在服用恩他卡朋后表现出体重显著减少、血糖水平明显降低以及脂肪组织产热明显增强等特征。随后通过转录组分析发现糖异生关键基因G6PC在FTO敲低后表达显著下调。通过分析肝脏FTO条件性敲除的小鼠中肝脏组织的转录组以及mA的修饰谱数据后发现，在FTO条件敲除肝脏组织中FOXO1信使RNA上两个mA修饰位点水平升高，从而调控了G6PC表达。为了进一步研究小鼠肝脏中FTO如何调控G6PC的表达，研究者通过腺病毒整合G6PC启动子荧光素酶报告系统来观察小鼠肝脏荧光成像。肝脏条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食恩他卡朋的小鼠都呈现出G6PC信号减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC荧光信号而mA去甲基化关键氨基酸突变的FTO则不能成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC通路在肝脏中调控血糖变化的机制。
研究者还发现，恩他卡朋引起小鼠腹股沟白色脂肪组织（iWAT）产热增加的分子机制也同样是由于FTO受到抑制后，FOXO1信使RNA上mA水平增加引起FOXO1蛋白表达下调所致。与肝脏组织不同的是，在脂肪组织中FOXO1对转录因子的抑制作用能上调产热关键因子UCP1的表达。UCP1启动子的荧光素酶报告基因实验证实，FTO敲低后mA修饰水平在FOXO1信使RNA上升高，引起了FOXO1蛋白表达下调，从而上调了UCP1的表达。
该研究进一步揭示了FTO在能量代谢方面调控的分子机制，并且FTO的抑制剂恩他卡朋的发现对肥胖患者的临床用药具有一定指导意义。该研究得到中科院战略性先导科技专项、国家重点研发计划以及国家自然科学基金等资助。
恩他卡朋通过抑制FTO影响FOXO1表达调控肝脏和脂肪中的糖脂代谢
来源：中国科学院北京基因组研究所
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研究揭示CD146促进肥胖发生的分子机制
1月27日，中国科学院生物物理研究所研究员卜鹏程课题组与中科院院士阎锡蕴课题组在Advanced Science上，合作发表了题为CD146 is a Novel ANGPTL2 Receptor that Promotes Obesity by Manipulating Lipid Metabolism and Energy Expenditure的论文，首次报道了CD146分子在脂肪细胞分化、脂质代谢及能量稳态中的作用，并探讨了抗CD146抗体AA98治疗肥胖及肥胖并发症的靶向治疗策略。
CD146分子于1987年作为黑色素瘤标志分子被发现。其后30余年的研究逐渐揭示了该分子在胚胎发育、免疫应答以及肿瘤、炎症及自身免疫病等生理和病理过程中的功能。阎锡蕴团队在前期研究中发现，CD146在胚胎发育早期高表达，在成体正常组织中表达很少，但在脂肪组织却有显著的高表达水平，然而，该分子在脂肪组织中的功能却没有报道。
通过与卜鹏程团队的合作，利用高脂饮食诱导肥胖、年龄相关肥胖及瘦素受体缺失引起肥胖的小鼠模型，发现肥胖小鼠脂肪组织中的CD146表达水平上调，这一现象在对大量临床组织的研究中得到验证。进一步研究表明，全身敲除CD146或脂肪细胞上特异性敲除CD146均可抑制高脂饮食诱导的肥胖、脂肪肝、胰岛素耐受及慢性炎症等并发症，证实了CD146在肥胖发生中发挥重要作用。机制研究发现，CD146在脂肪前体细胞和成熟脂肪细胞中发挥不同的功能。在脂肪前体细胞中，CD146分子是脂肪细胞因子ANGPTL2（Angiopoietin-like protein 2）的受体，二者的相互作用通过激活CREB蛋白，促进白色脂肪细胞的分化；在成熟白色脂肪细胞中，二者互作调控炎症因子的分泌、促进脂质合成并抑制脂肪酸氧化，从而促进肥胖的发生。在棕色脂肪中，CD146与ANGPTL2结合并不影响棕色脂肪的产热功能，但CD146与配体Galectin1结合会抑制解偶联蛋白UCP1的表达，从而抑制能量消耗。在此基础上，合作团队探索了以CD146为靶点进行肥胖治疗的策略。结果表明，脂肪细胞敲除CD146不仅有效抑制肥胖及其并发症的发生，而且促进棕色脂肪细胞的耗能产热功能；CD146的单克隆抗体AA98则能够通过抑制CD146与其配体的结合抑制肥胖及其并发症的发生，表明该分子有可能成为肥胖治疗的靶点。
该研究首次发现了CD146分子在代谢中的功能，扩展了CD146生理病理功能的研究领域，为肥胖及相关并发症的治疗提供了安全有效的潜在分子靶标。代谢重编程在肿瘤、炎症等疾病的发生发展中的作用越来越被重视，CD146在调控脂质代谢及能量稳态中的作用机制为相关疾病的机制阐明和靶向治疗提供了新线索。
卜鹏程、副研究员冯静、阎锡蕴为论文的共同通讯作者，助理研究员吴真真及博士研究生刘晶玉为论文并列第一作者。研究工作获得科学技术部、国家自然科学基金委员会和中科院的支持，并得到中国人民解放军第306医院医生崔彦、陆军总医院医生杜俊峰，以及生物物理所研究员卫涛涛与刘平生、中科院动物研究所金万洙研究员的支持。
靶向CD146抑制肥胖发生的机制
来源：中国科学院生物物理研究所
来源： 中科院之声
国际最新研究发现一种与严重儿童肥胖有关的新的遗传机制
中新网北京12月20日电 (记者 孙自法)施普林格·自然旗下专业学术期刊《自然-代谢》最新发表一篇遗传学论文，研究人员报道了与严重儿童肥胖有关的一种新的遗传机制。这是一个与饥饿控制有关的基因异常表达导致的基因重排，大多数肥胖的常规基因检测无法检测到。
该论文介绍，黑素皮质素受体4(MC4R)激活基因位于称为下丘脑的脑区，激发饱足或不饿的感受。干扰MC4R激活或发挥功能的变异，与饥饿感持续以及儿童期肥胖有关联。
论文通讯作者、德国莱比锡大学安捷·科勒(Antje Körner)和同事等合作者一起，通过研究一位患有严重肥胖的青少年女孩组织样本，发现了一种特定基因——刺鼠信号蛋白(ASIP)基因，会在正常情况下本不表达该基因的细胞里高水平表达，这些细胞包括脂肪细胞、白细胞和由个体细胞重编程产生的下丘脑样神经元。遗传分析表明，重排将一个ASIP基因拷贝放在了一个启动子旁边——这是驱动基因表达的DNA区域，从而解释了为何该基因在每个组织中持续高水平表达。这一已确认的染色体重排的性质，还意味着大多数常规肥胖的遗传形式检测都不会发现它。ASIP会抑制MC4R的激活，因此在下丘脑细胞中非正常的ASIP表达为肥胖提供了可能的解释。
研究团队随后在超过1700名肥胖儿童的队列中特别搜索这一重排，识别出4名携带者(3名女孩，一名男孩)，并确认了其中3人的ASIP过表达。这一观察与肥胖遗传小鼠(agouti小鼠)模型一致，这一模型中肥胖是由小鼠版本的ASIP异常表达引起的。但是，直到现在才发现了人类中与肥胖有关的涉及ASIP的类似突变。
论文作者认为，在测试队列中基因重排的频率较高，需要在其他患者队列中进行额外的定向筛查。虽然在分离细胞中的这些实验支持他们的模型，但论文作者也提醒指出，他们尚未确认患者脑中的ASIP表达和MC4R抑制有关，要确定地将基因重排与人类的肥胖相关联，后续还需要进一步在人类和动物模型中进行研究。(完)