研究发现删除免疫细胞基因可防止高脂饮食的小鼠罹患肥胖症
来源：cnBeta.COM
能够吃任何我们想要吃的东西并保持苗条是许多人的梦想，虽然现在它还牢牢地停留在仅是幻想的领域，但新的研究可能让它离现实又近了一步。通过阻断某些免疫细胞中的一种基因，科学家们阻止了小鼠的肥胖，即使是高脂肪饮食，也能防止小鼠变得肥胖。
该研究的中心免疫细胞被称为巨噬细胞，这些细胞负责产生炎症反应，对消灭病原体至关重要。众所周知，慢性低级炎症也会发生在肥胖症患者身上。
在新的研究中，来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员调查了减少这种炎症是否有助于减少体重增加。为此，研究小组阻断了巨噬细胞中一种名为ASXL2的基因。
在一组小鼠中，研究人员从动物的巨噬细胞中删除了ASXL2基因。而在第二组中，研究人员给小鼠注射了破坏该基因活性的纳米颗粒。这两组小鼠都被喂食了六周的高脂肪饮食，与没有接受任何治疗的对照组一样，这两组小鼠的ASXL2基因也是完全正常运作的。
研究小组发现，经过处理的小鼠自体会设法保持体重，比未处理的对照组多燃烧45%的卡路里。研究人员并不完全确定其工作原理，但它似乎涉及到使白色脂肪的行为更像棕色脂肪。白色脂肪是储存能量的脂肪，而棕色脂肪则是倾向于燃烧能量。
重要的是，这些小鼠还避免了肥胖带来的健康影响。如果这种治疗方法能够适应于人类，可能有助于减轻医疗系统的巨大负担。
"现在有很大一部分美国人都有脂肪肝，其中一个原因是他们的脂肪库无法装下他们吃下的过量脂肪，所以它必须去别的地方，肝脏就成了脂肪的最佳避难所，"这项研究的主要研究者Steven Teitelbaum说。"这些小鼠摄入了高脂肪饮食，但它们没有得脂肪肝，也没有得2型糖尿病。看来，限制它们的巨噬细胞的炎症作用，可以让它们燃烧更多的脂肪，让它们更瘦更健康。"
当然，目前来看，这种治疗方法仅限于小鼠，很有可能永远也无法应用于人类。至少目前来说，健康的饮食和运动仍然是避免肥胖的最有效的方法。
科学家开发新型CRISPR系统 可治疗肥胖症
昨日，顶尖学术期刊《科学》在线发表了一篇引起诸多海外媒体关注的论文。来自加州大学旧金山分校（UCSF）的一支团队证实，他们能够使用先进的CRISPR系统，成功让小鼠瘦身。更关键的是，这种CRISPR系统无需对基因组进行剪切，大大提升了其应用的安全性。
我们知道，CRISPR系统经常被用于基因编辑。难道肥胖还和基因有关吗？还真有！研究人员们指出，有两条基因对人类的食欲有重要的调节作用，它们分别是SIM1和MC4R，都在中枢神经系统中表达。
在正常人的体内，突变偶有发生。通常情况下，当一条基因出现突变，丧失活性时，另一个具有活性的基因拷贝，依旧可以正常工作，维持人体的生理功能不受影响。但当一条SIM1或MC4R基因丧失功能时，即便另一个基因拷贝依旧具有活性，依然会引起严重的后果。这是因为剩下那一条基因所产生的蛋白量，不足以弥补突变基因带来的短缺。在生物学上，这一现象也被称为单倍剂量不足（haploinsufficiency）。于是，人们开始控制不了自己的食欲，拼命大吃大喝，肥胖也随之而来，造成健康隐患。
面对这一现象，科学家们提出了一个简单的解决方案。这些肥胖患者之所以控制不了食欲，不就是因为SIM1或MC4R的表达产物不足么？如果我们能提高这些基因的表达剂量，不就能重新控制食欲了吗？
利用CRISPR系统，UCSF的科学家们做到了。首先，他们开发了一种叫做CRISPRa的新技术，在CRISPR后面的a代表“激活”的意思。与常规所见到的CRISPR技术不同，这种新开发的技术不会对基因组进行剪切。相反，它能寻找到特定的基因，并增强它的表达。按设想，只要能激活正常的SIM1或MC4R基因，就有望让肥胖小鼠减肥。
CRISPRa有望增强特定基因的表达（图片来源：参考资料[1]）
在小鼠实验中，这一设想得到了证实。在一半SIM1基因或MC4R基因丧失功能的小鼠模型中，科学家们使用了这款CRISPRa系统，想要提高正常SIM1或MC4R基因的活性。可喜的是，测试组的小鼠，其体内的SIM1或MC4R蛋白果然恢复到了野生型对照组的正常水平。更关键的是，这些蛋白水平的恢复，的确能起到控制食欲，预防肥胖的效果。
和肥胖小鼠（左）相比，接受了CRISPRa的小鼠（中），看起来和野生型（右）差不多（图片来源：参考资料[1]）
“这些结果非常显著！缺乏一条SIM1基因的小鼠在4周大的时候接受了CRISPRa的注射，随后就能保持普通小鼠一样的体型，”本研究的第一作者Navneet Matharu博士说道：“相反，没有接受CRISPRa注射的小鼠管不住自己的嘴巴，在6周大的时候就开始变胖。到了10周大时，它们即便吃的是普通食物，也出现了严重的肥胖。”
数据分析表明，相比对照组，CRISPRa能减少肥胖小鼠30%-40%的体重！而且研究人员们观察了长达10个月的时间，发现只需一次CRISPRa治疗，就能起到长效的体重控制效果。
研究人员们指出，他们的结果具有非常重要的意义。首先，这种技术能够用于其他疾病。据估计，有600多条基因会出现“单倍剂量不足”的现象，带来疾病。而CRISPRa有望给罹患这些疾病的患者带来转机。其次，虽然CRISPR系统有潜在的脱靶作用，但只要不切开基因组，就不会对基因组带来永久性的改变。第三，本研究表明CRISPRa可以针对启动子或增强子区域，而不直接针对基因本身。因此，它有望将作用局限于特定的组织，从而进一步减小风险。
本研究的通讯作者Nadav Ahituv教授（图片来源：UCSF）
“尽管这项研究关注肥胖，我们相信这一系统能被用于任何一种缺乏单基因拷贝导致的疾病，”本研究的通讯作者Nadav Ahituv教授说道：“我们的结果对多种疾病具有巨大的治疗潜力，我们能带来（治疗上的）收益，而不用对基因组进行任何编辑。”
参考资料：
[1] Navneet Matharu et al。， （2018）， CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency， Science， DOI： 10.1126/science.aau0629
[2] CRISPR joins battle of the bulge， fights obesity without edits to genome， Retrieved December 14， 2018， from https：//www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/uoc--cjb121118.php
肝脏中发现新型“肥胖因子”
近日，武汉大学生命科学学院宋保亮教授团队发现，肝脏分泌的GPNMB蛋白，是一个新的“肥胖因子”，它通过上调脂肪组织的脂质合成基因、抑制机体产热，最终引起肥胖及胰岛素抵抗，而利用抗体中和血液GPNMB对肥胖和糖尿病有良好治疗效果。
近日，《自然》子刊《自然·代谢》在线发表了这项研究成果。同期杂志也发表预告对此进行了专题报道。论文题为《肝脏分泌的GPNMB蛋白促进白色脂肪组织脂质合成、加剧肥胖和胰岛素抵抗》。
根据世界卫生组织统计，2016年，18岁及以上的成年人中逾19亿人超重，其中超过6.5亿人肥胖。肥胖可受遗传和环境等多因素影响，它不光影响体型，还是糖尿病、脂肪肝和心脑血管等疾病的重要危险因素。生命体作为一个有机整体，其脂质代谢过程除了在细胞内受到严格的调控之外，各个组织器官之间也存在多种形式的相互作用。
宋保亮前期研究发现，在肝脏中特异敲除泛素连接酶gp78（L-gp78-/-）可导致SREBP通路抑制。有趣的是，研究人员发现在肝脏合成脂质能力下降的同时，脂肪组织脂质合成能力会代偿性上调，这表明肝脏分泌某种“肥胖因子”，促进脂肪组织脂质合成。
从这个现象出发，研究人员发现了肝脏分泌的GPNMB蛋白能显著加重肥胖程度，增加脂肪组织脂质合成能力，抑制机体产热，降低能量消耗，加重胰岛素抵抗。而GPNMB中和抗体能有效逆转肥胖小鼠的表型，减少脂肪组织重量，降低脂肪组织脂质合成基因的表达，促进脂肪组织产热，并减轻胰岛素抵抗。该研究成果表明，GPNMB就是一个新型“肥胖因子”，并证明靶向GPNMB可有效治疗肥胖和糖尿病。（通讯员杨雪 记者刘志伟）